세컨드게놈! 장내미생물과 뇌의 축(The gut-brain axis)_한국의과학연구원 마이크로바이옴센터

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세컨드게놈! 장내미생물과 뇌의 축(The gut-brain axis)_한국의과학연구원 마이크로바이옴센터

크립스

2020. 2. 21. 16:04

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우리 장에는 약 4~6억대의 뉴런이 존재한다. 이를 장신경계(enteric nervous system)라 하며, 약 1000억개의 뉴런으로 구성된 뇌를 제외하고 다른 부위들보다 유독 신경이 많기 때문에 소위 '제2의 뇌'라고 부르기도 한다. 장 신경계는 복잡한 소화과정을 모니터링하고 위에 들어온 음식물을 근육 수축으로 장까지 나르며 장내에 PH값을 화학 성분에 따라 유지하는 효과를 제공한다.

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장 신경계는 뇌와 같은 양의 도파민을 생성하는 다양한 신경과 신경교세포 등으로 이뤄져 있다. 뇌와 비슷한 수준인 40종에 달하는 신경 전달 물질을 합성하고 체내에 있는 행복 호르몬인 세로토닌 중 95%는 항상 장 신경계에 축적되어 있다. 세로토닌은 사람의 뇌 속에서 수용체와 결합해 우울증, 불안감을 조절하지만, 분비량이 적거나 붙어 있어야 하는 수용체에서 빨리 소실되면‘세로토닌 수용체 밀도’가 낮아지기 때문에 우울증, 강박장애가 나타날 수 있다. 또한 장내세균 중 유해세균의 비율이 높은 상태가 지속되면 음식물이 부패하면서 유발되는 인돌, 스카톨, 페놀 등 400여가지의 독성물질의 영향으로 DNA 메틸화에 의하여 뇌의 기능적 이상이 유발된다. 정신질환을 치료하려면 소화기 문제를 해결함이 우선인 셈이다.

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장뇌축

The gut-brain axis

장-뇌 축은 위장관과 중추신경계 사이에서 일어나는 생화학적 신호 전달이다. 그 기간은 상호 작용에 있는 장내세균총의 역할을 포함하기 위하여 확장되었으며, microbiome-gut-brain axis(MGBA)라는 용어는 종종 장내세균총을 포함한 패러다임을 기술하기 위해 사용된다. GBA(Gut-Brain Axis)는 중추신경계와 자신경계 사이 양방향 통신으로 이루어져 뇌의 정서적 및 인지적 센터와 말초 장기능을 연결한다. 최근 연구의 진보는 이러한 상호작용에 영향을 미치는 소화관 마이크로바이옴의 중요성을 설명한다. 미생물과 GBA 사이의 상호 작용은 양방향, 즉 장내미생물 군에서 뇌로, 뇌에서 소화관 내로 신호 전달을 통해 신경, 내분비선, 면역 및 체액 연결을 통해 나타난다.

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장-뇌 축(GBA)에서 자율신경계(ANS)는 중추신경계(CNS)로 전달되는 원심성 신호를 유도한다. 시상하부 뇌하수체 부신 축(HPA)은 모든 종류의 스트레스 요인에 대한 적응 반응을 조절하는 축으로 간주되는데, 이것은 변연계의 한 부분으로 기억과 감정적인 반응에 주로 관여하는 뇌의 중요한 영역이다. 스트레스뿐만 아니라 전신염증성 사이토카인은 시상하부에서 부신피질자극호르몬 방출인자(CRF)의 분비를 통해 뇌하수체에서 부신피질자극호르몬(ACT) 분비를 자극하는 시스템을 활성화시키는데, 부신피질에서 생성되는 코티졸은 뇌를 포함하여 많은 기관에 영양을 미치는 주요 스트레스 호르몬이다. 따라서 신경계와 호르몬의 결합으로 뇌가 장신경세포, 면역세포, 상피세포와 같은 장기능 세포의 활동과 유지에 영향을 미치며 이 같은 세포는 뇌-장 상호 통신에 기여하는 마이크로바이옴의 영향을 받는다.

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최근 뇌 연구에서 장과 뇌는 직접적인 의사소통을 하는 것으로 알려져있다. 아일랜드 코크대학 오마호니 박사 연구팀에 따르면 장과 뇌를 연결하는 신경전달물질 중 세로토닌이 가장 큰 기능을 한다. 그런데 장-뇌 연결 축이 정상적인 기능을 하기 위해서는 장내 미생물이 결정적인 역할을 한다고 밝혀졌다. 특히, 트립토판(세로토닌을 만드는 단백질) 대사 및 세로토닌성 시스템에서 장내 미생물의 영향이 상당하다는 것이 명백해지고 있다.

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소화관 미생물에 의해 영향을 받는 행동과 정상적인 세로토닌성 신경 전달에 의존하는 행동 사이에는 상당한 중복이있다. 이것은 소화관 미생물, 즉 장내 미생물의 건강 상태가 정신건강과 밀접한 관련이 있다는 것을 의미한다. 동물이 아닌 사람을 대상으로 수행된 임상연구는 상대적으로 제한적이다. 가장 긍정적인 연구는 애리조나주립대 연구팀이 2017년에 발표한 대변 미생물 이식에 대한 임상시험 결과다.

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연구팀은 6~17살의 자폐 환자 18명을 모집하여 이들을 대상으로 마이크로바이옴 이식을 시행했다. 건강한 사람의 대변에서 모은 이식용 미생물 군집은 환자에게 주입하기 전에 철저하게 병원균의 존재 여부를 확인하는 과정을 거쳤다. 확실한 생태계 복원을 위해 연구진은 18주에 걸쳐 여섯차례의 장내 미생물 이식을 반복해서 수행했다. 이식 뒤 환자의 장은 원래 있었던 미생물은 대부분 사라지고, 대신 이식한 미생물로 바뀌어 있음을 미생물 유전자 검사를 통해 확인할 수 있었다. 그 결과 정상인 수준의 종 다양성을 갖춘 균형 잡힌 생태계가 복원되었음은 물론이다.

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그렇다면 환자들의 증상은 어떻게 되었을까? 자폐 환자에게 있던 고질적인 변비, 설사, 복통 등의 장질환은 18명 중 16명에게서 80% 이상 크게 개선되었다. 물론 더 관심이 쏠린 부분은 자폐 증상의 완화 여부이다. 환자의 부모와 의사에 의해 각각 측정된 다양한 자폐 관련 증상을 취합 분석한 결과, 평균 25% 정도 자폐 증상의 호전이 나타났다. 이 연구는 극히 적은 환자에 대해서 이루어졌으며 일반적인 임상연구에 필수인 위약군도 포함되지 않았다. 이런 한계에도 실험동물을 대상으로 수행된 많은 연구에서 나타난 장내 미생물과 자폐의 인과관계 그리고 이를 이용한 치료 가능성을 확인해주었다는 점은 분명하다. 대변 미생물 이식 임상시험이 끝난 2년 뒤까지도 특별한 추가 조처 없이 당시 참가했던 자폐아 18명의 증상이 다시 악화하지 않고 장내 미생물 생태계의 균형도 잘 유지되고 있다는 것은 매우 고무적인 일이 아닐 수 없다.

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장내 미생물과 뇌질환 사이를 연결하는 고리의 전체가 완전히 다 밝혀지지는 않았지만, 분명히 중요한 역할을 하는 건 바로 우리 면역계이다. 미생물이 장에 있는 면역세포를 조절하고 그 결과로 뇌에 이상이 생긴다는 가설이다. 세계의 수많은 연구자가 경쟁하는 가운데 최근에 이 가설을 증명할 결정적인 연구결과를 발표한 연구자는 한국인 면역학자 허준렬 하버드대 교수다. 허 교수는 임신한 생쥐가 특정 바이러스에 감염되면 자식에게 자폐 증상이 나타나는 현상을 이용했다. 바이러스에 감염된 어미 생쥐에게는 염증을 일으키는 ‘티에이치17’(Th17)이라는 면역세포가 만들어지고 이로 인해 새끼의 뇌에 자폐 증상이 나타나는 변화가 생긴다. 이 실험 모델을 이용해서 질병을 일으키는 또 다른 중요한 방아쇠를 발견했다. 바로 장내 세균이다.

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연구팀이 찾은 세균은 절편섬유상세균(SFB)으로 불리는 종인데, 이전까지 거의 알려진 적이 없어 학명조차 없는 미지의 미생물이다. 만약에 이 세균이 장에서 염증을 일으키는 티에이치17 면역세포의 수를 늘리는 역할을 한다면, 반대로 이 세균을 없애면 새끼에게 자폐 발생이 줄어들까? 연구팀이 반코마이신이라는 항생제를 어미 쥐에게 먹여 절편섬유상세균을 장에서 제거하자 실제로 새끼에게서 자폐 증상이 사라지는 것이 확인됐다.

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장내 미생물과 뇌질환 사이를 연결하는 고리의 전체가 완전히 다 밝혀지지는 않았지만, 분명히 중요한 역할을 하는 건 바로 우리 면역계이다. 미생물이 장에 있는 면역세포를 조절하고 그 결과로 뇌에 이상이 생긴다는 가설이다. 세계의 수많은 연구자가 경쟁하는 가운데 최근에 이 가설을 증명할 결정적인 연구결과를 발표한 연구자는 한국인 면역학자 허준렬 하버드대 교수다. 허 교수는 임신한 생쥐가 특정 바이러스에 감염되면 자식에게 자폐 증상이 나타나는 현상을 이용했다. 바이러스에 감염된 어미 생쥐에게는 염증을 일으키는 ‘티에이치17’(Th17)이라는 면역세포가 만들어지고 이로 인해 새끼의 뇌에 자폐 증상이 나타나는 변화가 생긴다. 이 실험 모델을 이용해서 질병을 일으키는 또 다른 중요한 방아쇠를 발견했다. 바로 장내 세균이다.

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이처럼 Bio공학의 발전으로 미생물 DNA분석법을 이용하여 인간의 몸 전체를 뒤덮고 있는 미생물총(Microbiome)에 대한 연구에 불이 붙고 있다.연구결과 인간의 몸에 공생하는 어마어마한 양의 미생물이 확인되었고 그 중에서 가장 많은 양을 차지하고 있는 장내세균(腸內細菌)에 대한 세부연구가 선진국을 위시하여 추진되고 있고, 한국에서는 한국의과학연구원을 중심으로 다양한 연구가 진행되고 있다.한국의과학연구원은 국내최초로 VGMAS(Volume Gut Microbiome Analysis System)을 구축하고 공동연구/협력의료기관과 연계하여, 국민 장건강 개선을 추진하고 있다.

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장내세균분석은 정량분석과 정성분석으로 나눠질수 있는데 정량분석의 경우 Ref대비 내 장환경의 상태를 비교 분석할 수 있고 Shotgun방식의 정성분석은 미생물의 다양성을 확인하여 개선의 방향성을 볼 수 있다. 아울러 장내세균분석관련, 국내최대의 분석Database를 보유하고 있는 한국의과학연구원은 산업계/의료계/학계/언론계가 함께 공동연구를 통해 한국인의 장내미생물군집 연구를 실시하고, 이를 토대로 우리의 실정과 건강에 최적화된 기준을 제시하고 발전시켜나가고 있다.

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